Die Wirkstoffgruppe der Antipsychotika (Neuroleptika) umfasst Wirkstoffe, die zur Behandlung der Schizophrenie angewendet werden. Die Dopamin-Rezeptor-Antagonisten werden in klassische und atypische Antipsychotika unterteilt.
Antipsychotika eignen sich zur Behandlung einer Reihe psychiatrischer Erkrankungen. Der Begriff „Neuroleptika“ wird heute fast nicht mehr verwendet, da „Antipsychotika“ die klinische Wirksamkeit dieser Verbindungen besser beschreibt. Die Anwendungen der Antipsychotika umfassen die Kurzzeitbehandlung von akuten psychotischen, manischen und psychotisch-depressiven Störungen sowie Erregungszuständen bei Delir und Demenz und die Langzeitbehandlung von chronischen psychotischen Störungen, einschließlich Schizophrenie, schizoaffektiver Störung und Wahnerkrankungen.
Neuere Antipsychotika der „zweiten Generation“ haben die älteren Phenothiazin-, Thioxanthen- und Butyrophenon-Neuroleptika in der klinischen Praxis weitgehend ersetzt. Die Entwicklung moderner Antipsychotika wurde durch eine Studie von 1988 angeregt, in der Clozapin wirksamer als Chlorpromazin bei Schizophrenie-Patienten war. Clozapin wurde als „atypisch“ eingestuft, da der Wirkstoff ein sehr geringes Risiko für unerwünschte extrapyramidale Symptome aufweist. Dieser Begriff wurde seitdem weitestgehend und unkritisch auf Antipsychotika angewendet, die im letzten Jahrzehnt vermarktet wurden, trotz ihrer auffälligen chemischen, pharmakologischen und klinischen Heterogenität.
Wirkmechanismus
Antipsychotika sind Dopamin-Rezeptor-Antagonisten. Die Verbindungen inhibieren den G-Protein-gekoppelten D2-Rezeptor. Es wird angenommen, dass bei Schizophrenie-Patienten eine Dysregulation des dopaminergen-Systems vorliegt. Zum einen wird die Negativsymptomatrik durch eine Hypoaktivität im frontalen Bereich erklärt und die Positivsymptomatik mit einer Hyperaktivität im mesolimbischen System. Die antipsychotische Wirkung beruht vorrangig auf Blockade der D2- und D3- Rezeptoren. Typische Antipsychotika sind nicht besonders selektiv und blockieren auch Dopaminrezeptoren in der mesokortikalen Bahn, der tuberoinfundibulären Bahn und der nigrostriatalen Bahn. Darüber hinaus antagonisieren sie Serotonin-, Histamin-, Muscarin- und adrenerge Rezeptoren, was zu einer Reihe von Nebenwirkungen führen kann.
Atypische Antipsychotika
Atypische Antipsychotika besitzen eine 5-HT2-antagonistische Wirkung, die entweder gleich stark oder sogar stärker als der D2-Antagonismus ausgeprägt ist. Die „Fast-Off-D2"-Theorie geht davon aus, dass atypische Antipsychotika mit geringerer Affinität an D2-Rezeptoren binden und somit eine schnellere Dissoziation möglich ist. Es wird vermutet, dass somit eine normale dopaminerge Neurotransmission gewährleistet bleibt.
Nebenwirkungen
Typische Antipsychotika
Durch die Blockade der D2-Rezeptoren im Striatum kann es zu extrapyramidal motorische Symptomen (EPMS) kommen. Gerade in den ersten Behandlungswochen können Frühdyskinesien, eine Parkinson-ähnliche Symptomatik (parkinsonoid), motorische Unruhe (Akathisie) und akute Dystonien auftreten. Frühdyskinesien sind gekennzeichnet durch ruckartiges Herausstrecken der Zunge, Blickkrämpfe, Schiefhals und Hyperkinesien der mimischen Muskulatur.
Spätdyskinesien treten nach längerer Behandlungsdauer und hauptsächlich bei Patienten mit zerebraler Vorschädigung sowie bei älteren Patienten auf. Diese Form ist meist nicht reversibel. Es wird vermutet, dass es unter der langandauernden Blockade der Dopamin-Rezeptoren zu einer Zunahme dieser Rezeptoren kommt und durch die präsynaptische Rezeptorblockade die Dopaminfreisetzung aus den Speichern gesteigert und die GABAerge Neurotransmission im extrapyramidalen System verringert wird. Das Auftreten von EPMS ist von der angewendeten Dosis abhängig.
Atypische Antipsychotika
Atypika zeigen verglichen mit den typischen Antipsychotika eine geringere striatale D2-Okkupation bei gleicher D2-Okkupation in den nichtstriatalen Arealen und verursachen dadurch deutlich weniger EPMS. Die einzelnen Verbindungen unterscheiden sich jedoch hinsichtlich des Auftretens von EPMS untereinander: Während unter Clozapin, Quetiapin und Sertindol kaum EPMS auftreten, ist insbesondere unter Amisulprid und Risperidon in höheren Dosen mit EPMS zu rechnen. Ausprägung und Intensität der EPMS werden außerdem von der individuellen Disposition beeinflusst.
Wirkstoffe
Antipsychotika der ersten Generation (klassische Neuroleptika)
Antipsychotika der ersten Generation leiten sich von der 1950 entwickelten Leitsubstanz Chlopromazin ab. Vertreter dieser Gruppe führen durch extrapyramidal-motorische
Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine
Die Einführung eines Butyrophenon-Substituenten führte zu Verbindungen mit hoher antipsychotischer Potenz. Das am häufigsten angewendete Antipsychotikum, Haloperidol, ist Vertreter dieser Klasse.
Weitere Beispiele für Butyrophenon- und Diphenylbutylpiperidin-Derivate sind:
Phenothiazine wirken verglichen mit Butyrophenonen weniger selektiv auf D2-Rezeptoren und blockieren Muscarin- sowie Histamin-Rezeptoren, wodurch Nebenwirkungen bedingt werden. Phenothiazin-Derivate sind:
Thioxanthene sind trizyklische Verbindungen. Z-Isomere zeichnen sich durch eine starke Affinität zu den D2-Rezeptoren aus. Beispiele für Thioxanthen-Derivate sind:
Antipsychotika der zweiten Generation (atypische Neuroleptika)
Antipsychotika dieser Gruppe sind strukturchemisch sehr heterogen. Die Gruppe der Atypika verursacht im Vergleich zu den typischen Antipsychotika keine bzw. weniger extrapyramidal-motorische Symptome (EPMS) und/oder wirkt besser auf die Minus-Symptomatik der Schizophrenie. Beispiele für atypische Antipsychotika sind:
