HER2-Inhibitoren sind Arzneistoffe zur zielgerichteten Behandlung von Tumoren mit HER2-Überexpression oder -Mutation. Sie blockieren HER2-vermittelte Signalwege und werden vor allem bei Brustkrebs sowie bei Karzinomen der Lunge und des Magens eingesetzt.
HER2-Inhibitoren werden in der Onkologie zur gezielten Therapie von Tumorerkrankungen eingesetzt, die durch eine Überexpression oder Aktivierung des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) gekennzeichnet sind. Zentrale Anwendungsgebiete sind:
HER2-positiver Brustkrebs im frühen Stadium (neoadjuvant oder adjuvant) sowie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
HER2-Inhibitoren greifen gezielt in die HER2-vermittelte Signalübertragung ein, die für Proliferation, Überleben und Tumorprogression HER2-abhängiger Tumoren zentral ist. Je nach Wirkstoffklasse erfolgt die Hemmung auf unterschiedlichen Ebenen des Signalwegs.
Monoklonale Antikörper
Monoklonale HER2-Antikörper binden mit hoher Spezifität an definierte extrazelluläre Subdomänen des HER2-Rezeptors.
Trastuzumab bindet an die juxtamembranäre Subdomäne IV und hemmt dadurch das ligandenunabhängige HER2-Signal sowie die proteolytische Abspaltung der extrazellulären Domäne, einen wichtigen Aktivierungsmechanismus des Rezeptors. Dies führt zu einer Hemmung der Proliferation HER2-überexprimierender Tumorzellen. Zusätzlich vermittelt Trastuzumab eine ausgeprägte antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, die bevorzugt HER2-überexprimierende Zellen betrifft.
Pertuzumab bindet an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne II von HER2 und verhindert die ligandenabhängige Heterodimerisierung mit anderen Mitgliedern der HER-Rezeptorfamilie. Dadurch werden zentrale intrazelluläre Signalwege wie der MAPK(Mitogen-aktivierte Proteinkinase)- und der PI3K(Phosphoinositid-3-Kinase)-Signalweg gehemmt, was zu Wachstumsstopp und Apoptose führen kann. Auch Pertuzumab vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität. Die kombinierte Blockade unterschiedlicher HER2-Domänen durch Trastuzumab und Pertuzumab verstärkt die antitumorale Wirkung.
Zanidatamab ist ein bispezifischer, gegen HER2 gerichteter Antikörper, der gleichzeitig an die extrazellulären Domänen 2 und 4 von HER2 auf unterschiedlichen Rezeptormonomeren bindet. Dadurch kommt es zur Internalisierung und Reduktion der HER2-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Zusätzlich aktiviert Zanidatamab mehrere immunvermittelte Effektormechanismen, darunter komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Phagozytose (ADCP), was insgesamt das Tumorwachstum hemmt und zum Absterben der Tumorzellen führt.
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate koppeln die zielgerichtete HER2-Bindung eines monoklonalen Antikörpers wie Trastuzumab mit der intrazellulären Freisetzung eines hochpotenten Zytostatikums. Nach Bindung an HER2 wird der Komplex rezeptorvermittelt internalisiert, wodurch Zytostatika freigesetzt werden, welche zu DNA-Schäden und Apoptose der Tumorzelle führen.
Tyrosinkinase-Inhibitoren
Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken intrazellulär durch Hemmung der HER2-Kinaseaktivität und blockieren die Autophosphorylierung des Rezeptors sowie die Aktivierung nachgeschalteter proliferationsfördernder Signalwege. Dadurch wird die tumorassoziierte Signalweiterleitung ebenfalls unterbrochen. Dieser Mechanismus bleibt auch bei Tumoren wirksam, die Resistenzen gegenüber Antikörpertherapien entwickelt haben und wirkt synergistisch mit Trastuzumab.
Nebenwirkungen
HER2-Inhibitoren weisen ein breites, teilweise überlappendes Nebenwirkungsprofil auf, das unabhängig von der jeweiligen Wirkstoffklasse beobachtet werden kann.
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig treten gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation und verminderter Appetit auf.
Allgemeine Symptome
Sehr häufig sind außerdem allgemeine Symptome wie Kopfschmerzen, Fatigue, Erschöpfung, Gewichtsverlust, Asthenie sowie grippeähnliche Beschwerden.
Hauterkrankungen
Haut- und Schleimhautreaktionen wie Exantheme, Erytheme, Alopezie, Juckreiz, Stomatitis und palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom) können auftreten. Diese tritt vor allem unter Lapatinib auf.
Hämatologische Veränderungen
Hämatologische Nebenwirkungen sind ebenfalls typisch und umfassen Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie, teilweise mit erhöhter Infektanfälligkeit oder Blutungsneigung.
Herzerkrankungen
Insbesondere unter Trastuzumab und Lapatinib besteht ein klinisch relevantes Risiko für kardiale Toxizität mit Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktion bis hin zur Herzinsuffizienz.
Hepatotoxizität
Unter HER2-Inhibitoren wurden zudem Erhöhungen von Leberenzymen bis hin zu klinisch relevanter Hepatotoxizität beobachtet.
Respiratorische Symptome
Respiratorische Symptome wie Husten sowie in seltenen Fällen interstitielle Lungenerkrankungen oder Pneumonitiden sind beschrieben.
Infusionsreaktionen
Unter einer Therapie mit HER2-Inhibitoren können infusionsbedingte Reaktionen auftreten, die typischerweise im Sinne eines Zytokin-Freisetzungssyndroms verlaufen. Klinisch äußern sie sich unter anderem durch Fieber, Schüttelfrost, Husten, Pruritus sowie Bronchospasmus. Zur Reduktion von Häufigkeit und Schwere der Reaktionen kann eine Prämedikation, beispielsweise mit Paracetamol und einem Antihistaminikum, erwogen werden.
Weitere Nebenwirkungen
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind muskuloskelettale Schmerzen, periphere Ödeme und periphere Neuropathien.
Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.
Wechselwirkungen
Für HER2-Inhibitoren bestehen je nach Wirkstoffklasse unterschiedliche Wechselwirkungspotenziale. Insgesamt sind pharmakokinetische Wechselwirkungen bei monoklonalen Antikörpern selten, während sie bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten und insbesondere bei Tyrosinkinase-Inhibitoren klinisch relevant sein können.
Monoklonale Antikörper
Für Trastuzumab, Pertuzumab und Zanidatamab wurden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet. Pharmakokinetische Studien zeigten keine Wechselwirkungen mit gleichzeitig eingesetzten Zytostatika oder anderen HER2-gerichteten Therapien. Aufgrund ihres proteinbasierten Abbaus beeinflussen diese Antikörper weder Cytochrom-P450-Enzyme noch relevante Transporter.
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate
Bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten können Wechselwirkungen durch den zytotoxischen Wirkstoffanteil auftreten. Trastuzumab-Emtansin enthält den über CYP3A metabolisierten Wirkstoff DM1, sodass starke CYP3A4-Inhibitoren zu erhöhten Wirkstoffexpositionen und verstärkter Toxizität führen können. Eine gleichzeitige Anwendung sollte möglichst vermieden oder engmaschig überwacht werden. Für Trastuzumab-Deruxtecan wurden dagegen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit CYP3A-, OATP1B- oder P-gp-Inhibitoren beobachtet, sodass in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Tyrosinkinase-Inhibitoren
Tyrosinkinase-Inhibitoren weisen das höchste Interaktionspotenzial auf. Ihre Plasmakonzentrationen werden häufig durch CYP-Enzyme und Transportproteine beeinflusst. Starke Enzyminduktoren können die Wirksamkeit vermindern, während Enzyminhibitoren die Exposition erhöhen und das Toxizitätsrisiko steigern. Zudem können diese Wirkstoffe selbst die Konzentration anderer Arzneimittel erhöhen, etwa von CYP- oder P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite. Auch pH-wertabhängige Resorptionsprozesse und Nahrungsbestandteile, insbesondere fettreiche Mahlzeiten oder Grapefruitsaft, können die Bioverfügbarkeit deutlich verändern. Bei gleichzeitiger Anwendung hormoneller Kontrazeptiva oder bestimmter Transporter-Substrate ist ebenfalls Vorsicht geboten.
Kontraindikationen
Für die Anwendung der HER2-Inhibitoren gelten folgende Kontraindikationen:
Alle Wirkstoffe:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Trastuzumab:
Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.
