Bisher waren Trastuzumab plus Pertuzumab zusammen mit einem Taxan der Standard für die Erstbehandlung von Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenen metastasiertem Brustkrebs.
Was ist Tukysa und wofür wird es angewendet?
Tukysa (Tucatinib) ist ein oral einzunehmender Tyrosinkinase-Inhibitor der für die Kinasedomäne von HER2 hochselektiv ist. Das Medikament ist in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsschemata erhalten haben.
Wie wird Tukysa angewendet?
Tukysa ist zum Einnehmen bestimmt und soll jeden Tag im Abstand von 12 Stunden zur gleichen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Tucatinib (zwei 150-mg-Tabletten), die kontinuierlich zweimal täglich in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin gemäß Fachinformation eingenommen werden.
Wie wirkt Tukysa?
Tucatinib ist ein reversibler, potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. Der Wirkstoff zeigte in Tests zur zellulären Signalübertragung eine über 1000-fach größere Selektivität für HER2 im Vergleich zum epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, was zu einer Hemmung der nachgelagerten Zellsignalübertragung sowie der Zellproliferation führt. Hierdurch kommt es zum Absterben der Tumorzellen, deren Wachstum durch HER2 gesteuert wird. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum der durch HER2 beeinflussten Tumore. Die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zur alleinigen Anwendung der Arzneimittel sowohl in vitro als auch in vivo eine verstärkte Antitumorwirkung.
Gegenanzeigen
Tukysa darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten (≥ 5%) während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 waren:
- Diarrhoe (13%)
- erhöhter ALT-Wert (6%)
- erhöhter AST-Wert (5%)
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 29% der mit Tucatinib behandelten Patienten auf und umfassten:
- Diarrhoe (4%)
- Erbrechen (3%)
- Übelkeit (2%)
Bei 6% der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zum Absetzen führten; die häufigsten dieser zum Behandlungsabbruch führenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (1%) und erhöhte ALT-Werte (1%). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 23% der Patienten auf; die häufigsten zu einer Dosisreduktion von Tucatinib führenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (6%), erhöhte ALT-Werte (5%) und erhöhte AST-Werte (4%).
Wechselwirkungen
Folgende Interaktionen sind bei der Therapie mit Tukysa zu beachten:
- CYP3A/CYP2C8-Induktoren Die gemeinsame Verabreichung von Tucatinib und starken CYP3A- oder moderaten CYP2C8-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin ist zu vermeiden, da dies die Wirkung von Tucatinib vermindern könnte
- CYP2C8-Inhibitoren: Die gemeinsame Verabreichung von Tucatinib und starken CYP2C8-Inhibitoren wie Gemfibrozil ist zu vermeiden, da dies das Risiko einer durch Tucatinib bedingten Toxizität erhöhen könnte
- CYP3A-Substrate: Tucatinib ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Durch die gleichzeitige Verabreichung mit sensitiven CYP3A-Substraten wie Alfentanil, Avanafil, Buspiron, Darifenacin, Darunavir, Ebastin, Everolimus, Ibrutinib, Lomitapid, Lovastatin, Midazolam, Naloxegol, Saquinavir, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tipranavir, Triazolam und Vardenafil können sich die systemischen Expositionen dieser Substrate erhöhen, wodurch die damit verbundene Toxizität zunehmen kann.
- P-gp-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib mit einem P-gp-Substrat könnte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieses Substrats führen, was möglicherweise die mit dem P-gp-Substrat assoziierte Toxizität verstärkt.
Studienlage
Die Zulassung von Tukysa basiert hauptsächlich auf der randomisierten klinischen Phase-II-Studie HER2CLIMB (NCT02614794), in der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (BC) Trastuzumab und Capecitabin entweder mit Tucatinib oder mit Placebo erhielten. Ein einzigartiges Merkmal der HER2CLIMB-Studie war, dass von den 600 eingeschlossenen Patienten 291 Patienten zu Studienbeginn Hirnmetastasen (BMs) aufwiesen. Darüber hinaus hatten 60% der 291 Patienten zu Studienbeginn neue oder aktive BMs, definiert als entweder neue Läsionen oder unbehandelte Läsionen zu Studienbeginn oder zuvor behandelte, aber fortschreitende vorhandene Läsionen. Solche Patienten werden normalerweise von der Aufnahme in klinische Studien ausgeschlossen. Bei HER2CLIMB handelt es sich um die erste randomisierte klinische Studie, in der ein OS-Nutzen für Patienten mit BC und BM beobachtet wurde. Bisher waren keine Medikamente zur systemischen Behandlung von BMs zugelassen.
Ergebnisse
Tucatinib zeigte im Vergleich zu Placebo eine Wirksamkeit sowohl hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) [7,8 Monate gegenüber 5,6 Monaten; Hazard Ratio (HR): 0,54, 95% Konfidenzintervall (CI): 0,42-0,71, P<0,001] als auch des Gesamtüberlebens (OS) (21,9 Monate gegenüber 17,4 Monaten; HR: 0,66, 95% CI: 0,50-0,87, P=0,0048).
Unter den 511 Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn wurde ein objektives Ansprechen bei 40,6% (95% CI: 35,3-46,0) der Patienten in der Tucatinib-Kombinationsgruppe und bei 22,8% (95% CI: 16,7-29,8) der Placebo-Kombinationsgruppe bestätigt (P <0,001). Insgesamt machten Patienten mit BM 48% (N=198, Tucatinib-Arm) und 46% (N=93, Kontrollarm) der Studienpopulation aus, mit einer mittleren PFS-Dauer von 7,6 Monaten (95% CI: 6,2-9,5) und 5,4 Monate (95% CI: 4,1-5,7) für den Versuchsarm bzw. den Kontrollarm.
Eine explorative Subgruppenanalyse, die sich speziell auf Patienten mit BMs (N=291) konzentrierte, ergab, dass die Zugabe von Tucatinib das intrakranielle PFS verbesserte (9,9 Monate gegenüber 4,2 Monaten, P<0,0001; HR: 0,48, 95% CI: 0,34-0,69, P <0,00001) und OS (18,1 Monate gegenüber 12 Monaten, P=0,005; OS HR 0,58; 95% CI: 0,40-0,85; P=0,005).
