Entry-Inhibitoren

Anwendung

Entry-Inhibitoren werden eingesetzt bei Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) sowie zur Prä- und Postexpositionsprophylaxe einer HIV-Infektion. Sie sind eine Untergruppe der HIV-Therapeutika.

Der CCR5-Antagonist Maraviroc ist nur bei Patienten indiziert, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Viren Typ-1 (HIV-1) nachgewiesen wurden.

HIV wird unterschieden in HIV-1 (weltweit) und HIV-2 (vorwiegend in Westafrika), die sich wiederum in weitere Subtypen gliedern lassen. Im Allgemeinen bezieht sich die Anwendung auf Infektionen mit HIV-1.

Wirkung

Humane Immundefizienz-Viren sind lymphotrope Lentiviren aus der Familie der Retroviren. Jedes individuelle Viruspartikel enthält zwei RNA-Stränge, die von einem Capsid-Protein (p24) und einer Lipidmembran mit Hüllproteinen (gp120, gp41) umschlossen sind.

Das Oberflächenprotein gp120 befähigt das HI-Virus, sich an das Oberflächenprotein CD4 der Zielzelle (überwiegend T-Helferzellen, aber auch Makrophagen) zu heften und unter Beteiligung von Korezeptoren (CCR5, CXCR4) auf der Zielzelle mit dieser zu fusionieren.

Diese Interaktion zwischen HI-Virus und Zielzelle dient als Target der Entry-Inhibitoren.

In Abhängigkeit davon, welcher Schritt des Viruseintritts inhibiert wird, lassen sich die Entry-Inhibitoren untergliedern in:

• Korezeptor-(CCR5-)Antagonisten: Maraviroc
• Fusionshemmer: Enfuvirtid

Generell ist zu beachten, dass die antiretrovirale Therapie immer aus einer Kombination mehrerer antiretroviraler Wirkstoffe bestehen sollte, um in erster Linie Resistenzen zu minimieren und synergistische Wirkungen zu erzielen.

Allerdings dürfen nicht alle antiretroviralen Wirkstoffe bedenkenlos kombiniert werden.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil variiert je nach Wirkstoff.

Gemeinsame Nebenwirkungen umfassen:

• Diarrhö
• Übelkeit
• Anorexie
• Immunrekonstitutionssyndrom (entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen zum Zeitpunkt der Therapieeinleitung bei schwerem Immundefekt)
• Osteonekrose (bei Patienten mit Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Therapie)

Wechselwirkungen

Eine antiretrovirale Therapie sollte immer aus einer Kombination mehrerer Wirkstoffe bestehen, wodurch sich allerdings auch das Wechselwirkungsrisiko erhöht.

CYP-Interaktionen

• Maraviroc wird über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert.
• Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, kann die Plasmakonzentration von Maraviroc reduzieren und dessen therapeutische Wirkung verringern.
• Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Plasmakonzentration von Maraviroc erhöhen.
• Wenn Maraviroc zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder CYP3A4-Induktoren gegeben wird, wird eine Dosisanpassung von Maraviroc empfohlen.
• In diesem Zusammenhang werden allerdings keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Enfuvirtid und gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden, erwartet.

Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels ist die Anwendung kontraindiziert. Weitere wirkstoffspezifische Kontraindikationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Alternativen

Zur antiretroviralen Therapie (einer HIV-1-Infektion) können alternativ bzw. ergänzend folgende Wirkstoffe eingesetzt werden:

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (RTI)

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI):

• Abacavir
• Didanosin
• Emtricitabin
• Lamivudin
• Stavudin
• Zidovudin

Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NtRTI):

• Tenofovir (Prodrugs)
• Adefovir (HBV)

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI):

• Doravirin
• Efavirenz
• Etravirin
• Nevirapin
• Rilpivirin

Integrase-Inhibitoren (INI, INSTI)

• Dolutegravir
• Elvitegravir
• Raltegravir

HIV-Protease-Inhibitoren (PI)

• Atazanavir
• Darunavir
• Fosamprenavir
• Indinavir
• Lopinavir
• Saquinavir
• Tipranavir
• Ritonavir (meist als „Booster“, Kennzeichnung /r)

Wirkstoffe

Bisher sind zwei Entry-Inhibitoren mit unterschiedlichem Wirkmechanismus zugelassen:

• CCR5-Antagonisten: Maraviroc
• Fusionshemmer: Enfuvirtid

Hinweise

Kombinationstherapie

• Die antiretrovirale Therapie sollte immer aus einer Kombination mehrerer antiretroviraler Wirkstoffe bestehen, um in erster Linie Resistenzen zu minimieren und synergistische Wirkungen zu erzielen.
• Nicht alle antiretroviralen Wirkstoffe dürfen bedenkenlos kombiniert werden.

Opportunistische Infektionen

• Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, können dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln.
• Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte erforderlich, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind.

HIV-Übertragung

• Obwohl gezeigt wurde, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.
• Demnach sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung gemäß nationaler Leitlinien getroffen werden.

Tropismus

• Maraviroc darf nur angewendet werden, wenn über eine ausreichend validierte und empfindliche Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4-tropes oder dual-/gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde (in den klinischen Studien mit Maraviroc wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet).
• Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht ableiten.
• Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit, weshalb es notwendig ist, die Therapie kurz nach einem Tropismus-Test zu beginnen.
• Vormals unentdeckte Minoritäten von CXCR4-tropen Viren zeigen im Hintergrund eine vergleichbare Resistenz wie CCR5-trope Viren gegenüber anderen Klassen antiretroviraler Wirkstoffe.
• Die Anwendung von Maraviroc bei bisher nicht vorbehandelten Patienten wird nicht empfohlen (dies basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Studie in dieser Population).