Anwendung
Grundsätzlich wird bei der Therapie von Migräne zwischen der Akuttherapie und Intervallprophylaxe unterschieden.
Akuttherapie
Bei akuten Migräneattacken wird eine möglichst frühzeitige Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) empfohlen, bei unzureichender Wirksamkeit und mittelschweren bis schweren Attacken die Anwendung von Triptanen. Letztere sind in verschiedenen Applikationsformen erhältlich, zum Beispiel als Schmelztablette, Nasenspray oder subkutane Injektion [1–3].
Migräneprophylaxe
Bei häufigen Migräneattacken bzw. Migräneattacken mit ausgeprägten Beschwerden oder anhaltender Aura wird neben Informationsmaßnahmen und einer Verhaltensmodifikation (zum Beispiel Entspannungsverfahren und/oder regelmäßiger aerober Ausdauersport) eine medikamentöse Migräneprophylaxe empfohlen. Bei hohem Leidensdruck und stark eingeschränkter Lebensqualität sind zusätzlich Verfahren der psychologischen Schmerztherapie wie Schmerzbewältigung und Stressmanagement anzuraten.
Für eine individuelle Intervallprophylaxe müssen Frequenz, Schwere und Medikamentenverbrauch in einem Kopfschmerztagebuch über mehrere Monate dokumentiert werden.
Die moderne Migräneprophylaxe stützt sich im Wesentlichen auf vier Säulen [1,2]:
- bisher etablierte medikamentöse Prophylaktika
- CGRP-abhängige Medikamente
- interventionelle und neuromodulierende Verfahren
- nicht-medikamentöse Ansätze und psychologische Verfahren
Wirkmechanismus
Nichtopioid Analgetika
Analgetika greifen über unterschiedliche biochemische Mechanismen in die Schmerzentstehung, Schmerzweiterleitung oder Schmerzverarbeitung ein und führen zur Analgesie, Abschwächung oder Modifikation des Schmerzes.
Analgetika lassen sich hinsichtlich der Chemie, des Wirkungsorts, der Wirkungsdauer, der Wirkungsstärke und des Wirkungsspektrums einteilen. Sie greifen über unterschiedliche biochemische Mechanismen in die Schmerzentstehung, -weiterleitung oder -verarbeitung ein. Bei Verwendung therapeutischer Dosen wird eine Analgesie erreicht, ohne die sensorische Wahrnehmung und andere wichtige Funktionen des ZNS zu beeinflussen.
Triptane
Triptane stimulieren Serotonin (5-Hydroxytryptamin)-Rezeptoren, die bei der Entstehung einer Migräne eine wichtige Rolle einnehmen. Nach heutigem Kenntnisstand sind bei einer Migräneattacke die Blutgefäße im Gehirn aufgrund eines Serotonin-Ungleichgewichts erweitert. Die Aktivierung von 5-HT1B-Rezeptoren durch ein Triptan veranlasst eine Verengung der erweiterten Blutgefäße in der Hirnhaut. Darüber hinaus werden 5-HT1D-Rezeptoren aktiviert, die dann die Freisetzung von entzündungsfördernden Neuropeptiden aus sensorischen Nervenendigungen in Blutgefäßen der Hirnhaut und die Schmerzweiterleitung im trigeminalen System inhibieren.
Da auch Koronararterien 5-HT1B-Rezeptoren besitzen, die nach Stimulation eine Kontraktion der entsprechenden Gefäße verursachen, sind Triptane bei koronarer Herzkrankheit kontraindiziert.
Die einzelnen Substanzen dieser Gruppe unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkstärke und des Zeitpunktes ihres Wirkeintritts.
Die längste Halbwertzeit hat Frovatriptan (26 Stunden), das durch eine besonders lange klinische Wirkdauer ausgezeichnet ist.
Mutterkornalkaloide
Mutterkornalkaloide sind partielle Agonisten an α-Adrenorezeptoren und an Serotoninrezeptoren, sie aktivieren Dopaminrezeptoren (Ausschüttung von Prolaktin und Somatotropin wird gehemmt) und führen zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur von Gefässen und der Gebärmutter.
CGRP-Inhibitoren
Die CGRP-Inhibitoren verhindern die Effekte des inflammatorischen Neuropeptids Calcitonin gene-related peptide (CGRP) bei einem Migräneanfall. Der Entzündungsmediator CGRP wird unter anderem in den Nervenfasern des Trigeminus gebildet und während der Migräneattacke freigesetzt.
Das Neuropeptid bindet an entsprechende G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der glatten Muskulatur intrakranieller Gefäße. Die folgende Signaltransduktion resultiert in der Phosphorylierung verschiedener Effektorproteine wie nozizeptive NMDA-Rezeptoren, was zur Schmerzsensibilisierung führen kann. Über eine Senkung der Calciumkonzentration kommt es weiterhin zur Gefäßdilatation. Diese beiden Wirkungen tragen maßgeblich zum Migränekopfschmerz bei.
Die CGRP-Inhibitoren verhindern die Effekte des Neuropeptids durch hoch spezifische und affine Antikörperbindung an ihr jeweiliges Target. Der Antikörper Erenumab bindet an den CGRP-Rezeptor, er weist dabei keine signifikante Aktivität gegen andere Calcitonin-Rezeptoren auf. Der IgG2-Antikörper Fremanezumab und der IgG4-Antikörper Galcanezumab fangen stattdessen den Liganden CGRP direkt ab. Sie binden dabei beide Isoformen des Neuropeptids, sowohl α- als auch β-CGRP.
Hinweise
Das ist bei der Migränetherapie zu beachten [1]
- Die 5-HT1B/1D-Agonisten (in alphabetischer Reihenfolge) Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan sind die Wirkstoffe mit der besten Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken und sollten bei starken Kopfschmerzen und bei Migräneanfällen, die nicht auf Analgetika oder NSAR ansprechen, eingesetzt werden.
- Die Sumatriptan-subkutan-Injektion (6 mg) ist die wirksamste Therapie bei akuten Migräneattacken.
- Eletriptan und Rizatriptan sind nach den Ergebnissen von Meta-Analysen die wirksamsten oralen Triptane.
- Almotriptan und Eletriptan weisen das beste Nebenwirkungsprofil auf.
- Naratriptan und Frovatriptan haben die längste Halbwertzeit.
- Die Kombination von Triptanen mit Naproxen ist wirksamer als eine Monotherapie. Die zusätzlichen Therapieeffekte werden jedoch nicht als hoch eingeschätzt. Zudem sind die Nebenwirkungsraten bei kombinierter Therapie höher als bei der Monotherapie.
- Ergotamin ist zwar in der Akuttherapie der Migräne wirksam, die Wirksamkeit ist in prospektiven Studien jedoch schlecht belegt. Darüber hinaus sind die Nebenwirkungen im Vergleich zu Triptanen und anderen Akuttherapeutika erhöht. Ergotamin-haltige Arzneimittel zählen deshalb nicht mehr als Therapeutika der 1. Wahl.
- Triptane sind Mutterkornalkaloiden bezüglich der Wirksamkeit überlegen. Deshalb sollten letztere nur in Ausnahmefällen zur Behandlung akuter Migräneattacken eingesetzt werden.
- Antiemetika wirken sich in der Migräneattacke positiv auf Übelkeit und Erbrechen aus.
- Die Wirksamkeit der Medikamente zur Therapie akuter Migräneattacken ist höher, wenn diese früh in der Attacke eingenommen werden oder wenn der Kopfschmerz noch leicht ist.
- Die Schwelle für die Entstehung von Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerz nach ICHD-3 liegt für Triptane bei ≥ 10 Einnahmetagen/Monat.
- Die Wirksamkeit nicht-medikamentöser Verfahren wurde in der Therapie von akuten Migräneattacken nicht ausreichend untersucht.
- Triptane sollten nicht bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Krankheiten wie Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit (KHK), nach transienter ischämischer Attacke (TIA), Herzinfarkt und Schlaganfall oder bei fortgeschrittener peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) eingesetzt werden.
Migränetherapie bei Kindern und Jugendlichen
Migräneattacken bei Kindern werden mit 10 mg Ibuprofen pro Kilogramm Körpergewicht, 500 mg Acetylsalicylsäure (ab dem 12. Lebensjahr) oder 15 mg Paracetamol pro Kilogramm Körpergewicht (2. Wahl) behandelt. Bei Paracetamol sind die kritischen kumulativen Dosierungen zu beachten.
Bei erforderlicher antiemetischer Intervention ist Domperidon (Zulassung für Kinder ab zwölf Jahren) das Mittel der Wahl. Metoclopramid sollte wegen des erhöhten Risikos für akute extrapyramidale Bewegungsstörungen und Spätdyskinesien nicht verwendet werden.
Bei Kindern und Jugendlichen ab dem 12. Lebensjahr sind zur Behandlung von Migräne 10 mg Sumatriptan und 5 mg Zolmitriptan als Nasenspray zugelassen. Mittlerweile liegen ausreichende Daten vor, die für einen Einsatz von Triptanen sprechen, wenn Kinder und Jugendliche nur unzureichend auf eine Akuttherapie mit Analgetika ansprechen. Nach entsprechender Aufklärung sind 10–20 mg Sumatriptan als Nasenspray, 2,5–5 mg Zolmitriptan als Tabletten, 5–10 mg Rizatriptan als Tabletten und 12,5 mg Almotriptan als Tabletten zu rechtfertigen [1].
Nicht-medikamentöse Maßnahmen zur Akuttherapie
Mitunter sprechen Patienten mit einem akuten Migräneanfall auf Akupunktur-Behandlungen an. Für die Wirkung der traditionellen chinesischen Akupunktur gibt es eine geringe Evidenz. Akupunktur und Sumatriptan waren in zwei randomisierten Studien etwa gleichwertig wirksam, gegenüber Placebo sogar signifikant überlegen. In der Behandlung einer schon schweren Migräneattacke zeigte allerdings Sumatriptan bessere Erfolge [1].
Wirkstoffe
Leichtere Migräneanfälle
Bei leichten Migräneanfällen empfiehlt die aktuelle S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ die Einnahme von Acetylsalicylsäure und NSAR, auch kombiniert mit Coffein.
Werden die Kopfschmerzen von vegetativen Reizsymptomen wie Nausea und Emesis begleitet, sollten die Analgetika zwingend mit antiemetischen Wirkstoffen kombiniert werden. Selbst Patienten, die keine Übelkeit zeigen, werden aufgrund der prokinetischen Wirkung Antiemetika nahegelegt, die idealerweise 10-20 Minuten vor den Analgetika eingenommen werden.
Als Analgetika sind empfohlen:
- Acetylsalicylsäure (ASS 1000 mg oder ASS 900 mg + MCP 10 mg p.o.)
- Ibuprofen (200/400/600 mg p.o.)
- Metamizol 1000 mg p.o. oder i.v.
- Diclofenac-Kalium 50 mg/100 mg p.o.
- Kombinationsanalgetika: 2 Tabletten ASS 250/265 mg + Paracetamol 200/265 mg + Coffein50/65 mg)
- Bei Kontraindikation von NSAR: Paracetamol 1000 mg oder Metamizol 1000 mg p.o
Bei Übelkeit und Erbrechen empfehlen die Leitlinienexperten 10 mg Metoclopramid p.o. (ggf. supp.) oder 10 mg Domperidon p.o.
Gemäß der Leitlinie [1]:
- sind Analgetika und NSAR bei der Behandlung von akuten Migräneattacken wirksam.
- ist die Wirkung für Acetylsalicylsäure und Ibuprofen am besten belegt.
- liegt die Schwelle für die Entstehung von Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerz nach ICHD-3 für Kombinationsanalgetika bei ≥ 10 Einnahmetagen/Monat, für Monoanalgetika bei ≥ 15 Einnahmetagen/Monat.
- sind Opioid-Analgetika und Tranquilizer zur Behandlung akuter Migräneattacken ungeeignet und sollen daher nicht verwendet werden
Schwere Migräneattacken
Bei einer mittelschweren bis schweren Migräneattacke sowie bei (bekanntem) fehlendem Ansprechen auf die zuvor genannten Analgetika werden Triptane (5-HT1B/1D-Agonisten) eingesetzt. Mittel der ersten Wahl sind Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan. Falls eine Monotherapie nicht ausreicht, ist die Kombination mit einem NSAR möglich. Stehen Übelkeit und Erbrechen im Vordergrund, sind subkutane, nasale und rektale Applikationsformen zu wählen.
Bei Wiederkehr-Kopfschmerz kann nach initialer Wirksamkeit eines Triptans nach frühestens zwei Stunden eine zweite Dosis gegeben werden. Alternativ ist eine initiale Kombinationstherapie aus einem Triptan + lang wirksamem NSAR (zum Beispiel Naproxen) möglich.
Die Leitlinienautoren geben folgende Therapieempfehlungen:
Triptane mit schnellem Wirkeintritt:
- Sumatriptan 6 mg s.c.
- Eletriptan 20/40/80 mg p.o.
- Rizatriptan 5/10 mg p.o.
- Zolmitriptan 5 mg nasal
Triptane mit mittelschnellem Wirkeintritt und länger anhaltender Wirkung:
- Sumatriptan 50/100 mg p.o.
- Zolmitriptan 2,5/5 mg p.o.
- Almotriptan 12,5 mg p.o.
Triptane mit langsamem Wirkeintritt und langanhaltender Wirkdauer:
- Naratriptan 2,5 mg p.o.
- Frovatriptan 2,5 mg p.o.
Hinweise: Triptane werden heute häufig in der Akuttherapie von Migräneattacken eingesetzt. Aufgrund ihrer vasokonstriktorischen Wirkung sollen sie nicht in der Aura-Phase, sondern erst bei Einsetzen des Kopfschmerzes gegeben werden.
Notfall-Akutmedikation
Als Notfall-Akutmedikation bei Migräneattacken empfiehlt die Leitlinie 10 mg Metoclopramid i.v. sowie 1000 mg Lysin-Acetylsalicylat i.v. oder 6 mg Sumatriptan s.c. [1]
Status migraenosus
Von einem Status migraenosus wird gesprochen, wenn die Migränesymptome länger als 72 Stunden anhalten. Nach Expertenkonsens der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DNG) erfolgt die Therapie durch die einmalige Gabe von 50–100 mg Prednison oder 4–8 mg Dexamethason [1].
Medikamentöse Migräneprophylaxe
Die Indikation zu einer medikamentösen Migräneprophylaxe ergibt sich aus besonderem Leidensdruck, Einschränkung der Lebensqualität und dem Risiko eines Medikamentenübergebrauchs. Für zusätzliche Kriterien wird auf die Leitlinie verwiesen.
Die Auswahl eines Migräneprophylaktikums sollte sich an der Häufigkeit der Kopfschmerzattacken (episodisch vs. chronisch), Begleiterkrankungen und individuellen Bedürfnissen des Patienten orientieren. Medikamente zur Migräneprophylaxe sind einschleichend zu dosieren.
Eine Migräneprophylaxe gilt als erfolgreich, wenn sich die Migränetage um ≥ 50 Prozent verringern [1,2].
Bisher etablierte medikamentöse Prophylaktika
Am besten durch kontrollierte Studien belegt ist die prophylaktische Wirkung der Betablocker Propranolol und Metoprolol, des Kalziumantagonisten Flunarizin, der Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat sowie des trizyklischen Antidepressivums Amitriptylin.
Cave: Valproinsäure kann nur im Rahmen eines genehmigten „off label use“ verschrieben werden. Derzeit (Stand März 2022) hat aber kein Hersteller diesem Verfahren zugestimmt. Zudem darf Valproinsäure wegen ihrer teratogenen Eigenschaften bei Frauen im gebärfähigen Alter nur nach schriftlicher Aufklärung über eine sichere Verhütung verordnet werden.
Eine Meta-Analyse von 121 placebokontrollierten Studien ergab eine Wirksamkeit in mindestens drei Studien für Amitriptylin, Flunarizin, Propranolol, Topiramat und Valproinsäure. In mindestens zwei Studien waren drei ACE-Hemmer (Enalapril, Lisinopril, Captopril), zwei Angiotensinrezeptorblocker (Candesartan, Telmisartan), zwei Antikonvulsiva (Lamotrigin, Levetiracetam) und die Betablocker Atenolol, Bisoprolol und Timolol wirksam.
In der Prophylaxe der chronischen Migräne mit oder ohne Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln wurden Topiramat und Onabotulinumtoxin A eine Wirksamkeit bescheinigt.
CGRP-abhängige Medikamente
Im Juli 2018 hat Erenumab (Aimovig) als erster monoklonaler Antikörper (monoclonal antibodies = MOAB oder mAbs) die EU-Zulassung zur Migräneprophylaxe erhalten. Im November 2018 folgte Galcanezumab (Emgality), im März 2019 Fremanezumab (Ajovy). Seit Januar besitzt Eptinezumab (Vyepti) als vierter Antikörper zur Migräneprophylaxe die Zulassung in der EU. Anders als die drei bisher zugelassenen s.c.-Präparate muss Vyepti intravenös verabreicht werden.
Erenumab ist der einzige vollhumane MOAB und zudem als einziger gegen den CGRP-Rezeptor gerichtet. Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab richten sich gegen den Liganden CGRP selbst. Alle mAbs sind zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit mehr als vier Migränetagen pro Monat (MMT) geeignet. Als sogenannte „large molecules“ von um die 150 kDa können sie eine intakte Blut-Hirn-Schranke faktisch nicht überwinden. Daher gelten die Therapieeffekte als hauptsächlich peripher vermittelt.
Die CGRP(Rezeptor)Antikörper konnten in jeder Zulassungsstudie überzeugen und gegenüber Placebo die monatlichen Kopfschmerztage signifikant reduzieren. Ebenso kam es bei Patienten, die zugleich die Kriterien für einen Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch erfüllten, sowie bei Patienten mit therapierefraktärer Migräne zu einer signifikanten Abnahme der monatlichen Kopfschmerztage.
Die Anwendung der ersten drei in der EU zugelassenen Antikörper ist ähnlich. Das Dosierungsintervall beträgt in der Regel 28 Tage bzw. einen Monat. Fremanezumab kann auch als 3‑fache Injektion für drei Monate mit vergleichbarer Wirksamkeit verabreicht werden. Bei Galcanezumab wird zu Beginn der Behandlung eine doppelte Dosis mit 240 mg gegeben (loading dose), danach Einfachdosen von 120 mg. Bei Erenumab kann zwischen 70 und 140 mg gewählt werden, wobei die Wirksamkeit von 140 mg bei Patienten mit chronischer Migräne höher und bei vorherigem Versagen mehrerer herkömmlicher Prophylaxen besser zu sein scheint. Eptinezumab wird alle drei Monate intravenös appliziert. Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg und kann je nach Ansprechen auf 300 mg erhöht werden [2,17,18,20,21].
Eine MOAB-Behandlung ist teuer. Beispielsweise fallen für eine einjährige Therapie mit Erenumab Therapiekosten von circa 6000 € an. Von der gesetzlichen Krankenversicherung ist eine Kostenübernahme für CGRP(‑Rezeptor‑)Antikörper möglich, wenn beim Patienten mindestens fünf Substanzen aus den vier verfügbaren, zugelassenen medikamentösen pharmakologischen Gruppen nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bei chronischer Migräne sollte vor dem Einsatz von CGRP(‑Rezeptor‑)Antikörpern zusätzlich noch eine Therapie mit Onabotulinumtoxin A versucht werden [17,19].
