Agranulozytose

Definition

Als Agranulozytose wird eine stark verminderte Konzentration bzw. ein Fehlen der neutrophilen Granulozyten bezeichnet. Somit stellt die Agranulozytose eine schwerere Form der Neutropenie dar. In der Regel wird bei Konzentrationen unter 500 neutrophilen Granulozyten pro µL Blut von einer Agranulozytose gesprochen, jedoch definieren manche Autoren erst eine Konzentration von weniger als 100 neutrophilen Granulozyten pro µL Blut und zusätzlich aufgetretenes Fieber als Agranulozytose [1].

Epidemiologie

Die Inzidenz der medikamenteninduzierten Agranulozytose wird auf etwa 7 Personen pro eine Million Personenjahre geschätzt, wenn Chemotherapeutika nicht mitgerechnet werden. Etwa zwei Drittel der Agranulozytosefälle werden durch Arzneimittel ausgelöst [2,3].

Ursachen

Am häufigsten wird die Agranulozytose als Nebenwirkung verschiedener Medikamente ausgelöst. Seltener ist eine Knochenmarksdepression durch z. B. maligne hämatologische Erkrankungen oder eine hohe Strahlendosis.

Zwei primäre Pathomechanismen sind für die Entstehung einer Agranulozytose beschrieben worden: einerseits eine inadäquate oder ineffektive Granulopoese und andererseits eine beschleunigte Elimination oder Zerstörung von Neutrophilen.

Bei der inadäquaten oder ineffektiven Granulopoese handelt es sich um ein generalisiertes Knochenmarksversagen, welches in pathologischen Zuständen wie aplastischer Anämie, verschiedenen Leukämieformen und myelodysplastischen Syndromen auftritt. Auch eine hohe Strahlendosis oder ein Mangel an Folsäure bzw. Vitamin B12 kann die Granulopoese beeinträchtigen.

Die beschleunigte Elimination oder Zerstörung von Neutrophilen kann hingegen durch eine immunvermittelte Schädigung der Neutrophilen oder eine erhöhte Abbaurate der Milz hervorgerufen werden.
Häufig treten die eingeschränkte Granulopoese und die beschleunigte Zerstörung der Neutrophilen in der Peripherie auch zusammen auf, z. B. toxin- oder medikamentenvermittelt. Zudem gibt es Fälle, in denen der genaue Mechanismus nicht identifizierbar ist und daher als idiopathisch eingestuft wird.

Die Ätiologie der Agranulozytose ist somit vielfältig und bedarf einer sorgfältigen medizinischen Evaluation, um den zugrunde liegenden Auslöser zu identifizieren und eine angemessene Behandlungsstrategie zu entwickeln [1].

Medikamenteninduzierte Agranulozytose

Arzneimittel sind die häufigste Ursache für eine Agranulozytose. Zytotoxische Chemotherapeutika und Immunsuppressiva schädigen Granulozyten und deren Vorläuferzellen dosisabhängig als Teil ihrer Hauptwirkung (Typ-A-Reaktion). Andere Medikamente können eine Agranulozytose im Rahmen einer Typ-B-Reaktion bzw. Hypersensitivitätsreaktion auslösen. Zu diesen Arzneimitteln gehören u. a. [1,4,5]:

• Analgetika: Metamizol, Diclofenac, Ibuprofen, Diflunisal
• Antibiotika: Penicillin G, Oxacillin, Ampicillin, Cefotaxim, Cefuroxim, Fusidinsäure, Imipenem/Cilastatin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol
• Antiarrhythmika: Procainamid, Chinidin, Disopyramid
• Psychopharmaka: Clozapin, Chlorpromazin, Fluoxetin, Mianserin
• Thyreostatika: Propylthiouracil, Thiamazol
• Antimykotika: Flucytosin
• Antiparasitika: Chinin
• Antirheumatika: Infliximab
• Antikonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin
• Kardiovaskuläre Medikamente: Spironolacton, Clopidogrel, Ramipril, Methyldopa, Captopril, Chinidin, Digoxin, Dipyridamol, Propranolol, Ticlopidin
• Gastrointestinale Medikamente: Cimetidin, Metoclopramid
• Andere: Prednison, Ranitidin, Rituximab

Pathogenese

Es ist nicht abschließend geklärt, welche molekularen Mechanismen für nicht-allergische Typ-B-Reaktionen verantwortlich sind. Das Immunsystem scheint eine zentrale Rolle bei der Pathogenese einzunehmen. Die Immunreaktion wird wahrscheinlich in einigen Fällen durch reaktive Metaboliten des Arzneimittels ausgelöst, die als Hapten ein Protein kovalent binden und zur Aktivierung von T-Zellen führen. Dabei scheint es in neutrophilen Granulozyten zur Oxidation von Arzneimitteln durch von der Myeloperoxidase produziertem Hypochlorit zu kommen [1,6].

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Agranulozytose nach Arzneimittelexposition beträgt zwischen zwei Tagen bei Metamizol bis zu 56 Tagen bei Clozapin. In den meisten Fällen normalisiert sich die Konzentration der neutrophilen Granulozyten nach etwa 4–12 Tagen [5].

Symptome

Normalerweise verläuft eine Agranulozytose bis zum Beginn einer Infektion asymptomatisch. Infektionen äußern sich häufig durch Fieber, was teilweise das einzige Symptom sein kann. Aber auch Abgeschlagenheit, Halsschmerzen und Odynophagie sowie Schleimhautentzündungen sind typische Symptome. Die wichtigste gefährliche Komplikation ist die Sepsis [1,7].

Diagnostik

Bei einer Agranulozytose ist die Konzentration der neutrophilen Granulozyten unter 500 pro µL Blut. Wichtigster Teil der Diagnostik ist daher das Blutbild mit Handdifferenzierung. Dabei ist zu beachten, dass die Leukozytenzahl allein nicht ausreicht, um eine Agranulozytose auszuschließen. Denn eine normale bis erhöhte Anzahl von Lymphozyten und Monozyten kann eine Leukozytopenie verschleiern.

Nur bei 67% der Patienten mit Agranulozytose ist die Konzentration der neutrophilen Granulozyten isoliert reduziert. Häufig liegt auch eine Anämie oder eine Thrombozytopenie vor, sodass eine Untersuchung des Knochenmarks nötig sein kann [4,7].

Kausalitätskriterien für den Zusammenhang mit Arzneimitteln

Ein Arzneimittel ist mit Sicherheit der Auslöser der Agranulozytose, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Plausibler zeitlicher Zusammenhang
2. Keine anderen Medikamente und keine Erkrankungen, die eine akute Agranulozytose verursacht haben könnten
3. Eine angemessene Antwort bzw. Erholung, nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde
4. Eine definitive pharmakologische Erklärung für die Agranulozytose oder ein Wiederauftreten nach erneuter Exposition

Wenn die Kriterien 1–3 zutreffen, gilt der Zusammenhang zum Medikament als wahrscheinlich. Falls nur das erste Kriterium erfüllt ist und es unklar ist, ob das dritte Kriterium zutrifft, gilt der Zusammenhang zum Medikament als möglich [5].

Differenzialdiagnosen

Zu den Differenzialdiagnosen einer Agranulozytose gehören [8]:

• Aplastische Anämie
• Akute myeloische Leukämie
• Akute lymphoblastische Leukämie
• Infektionen mit HIV (human immunodeficiency virus)
• Infektiöse Mononukleose
• Bakterielle Sepsis

Therapie

Das vermutlich auslösende Medikament sollte sofort abgesetzt werden. Zur Vermeidung von Infektionen ist die stationäre Isolation des Patienten notwendig. Der Patient sollte engmaschig klinisch und mikrobiell überwacht werden, um eine Infektion früh zu erkennen. Bei Hinweisen auf eine Infektion sollten unverzüglich eine Antibiose und supportive Maßnahmen eingeleitet werden [1,7].

Die Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) scheint die Prognose der Agranulozytose zu verbessern und die Krankheitsdauer zu verkürzen. Die Evidenz für diese Therapie ist jedoch nicht eindeutig [1,7].

Prognose

Falls die Agranulozytose früh erkannt und entsprechend behandelt wird, erholt sich die Konzentration der neutrophilen Granulozyten häufig innerhalb von 1–2 Wochen. Unbehandelt entwickeln die meisten Patienten eine Sepsis. Die Letalität der Agranulozytose liegt bei etwa 5% [1,7].

Die Hauptkomplikation der Agranulozytose ist eine Infektion. Die Dauer und der Schweregrad der Agranulozytose stehen in direktem Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit. Wenn die absolute Neutrophilenzahl länger als 3–4 Wochen unter 100 Zellen pro Mikroliter Blut bleibt, nähert sich die Infektionshäufigkeit 100 % [8].

Prophylaxe

Vor der Verschreibung von Arzneimitteln mit einem erhöhten Risiko für Agranulozytose bzw. Neutropenie sollte überprüft werden, ob bereits andere Medikamente mit einem solchen Risiko verordnet wurden. Eine vollständige Dokumentation der verordneten Arzneimittel kann die Identifizierung von Nebenwirkungen wie der Agranulozytose erleichtern [1].

Vor und während einer Therapie mit einem Risiko für Agranulozytose bzw. Neutropenie sollte die Konzentration der neutrophilen Granulozyten im Blut überwacht werden. In der Regel wird bei Konzentrationen unter 1.000–1.500 neutrophilen Granulozyten pro µL Blut das vermutlich auslösende Medikament abgesetzt [1].

Hinweise

Aufklärungspflicht

Das Risiko einer medikamenteninduzierten Agranulozytose ist laut der Gutachterkommission für ärztliche Behandlungsfehler bei der Ärztekammer Nordrhein aufklärungspflichtig, falls diese unerwünschte Arzneimittelwirkung für das Arzneimittel typisch bzw. bekannt ist. Dies gilt auch, wenn das entsprechende Arzneimittel – wie im Fall von Metamizol – häufig eingesetzt wird und nur selten eine Agranulozytose verursacht [9].

Meldepflicht

Gemäß § 6 der (Muster-)Berufsordnung sind Ärzte verpflichtet, die ihnen aus ihrer ärztlichen Behandlungstätigkeit bekanntwerdenden unerwünschten Wirkungen von Arzneimitteln der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu melden [10].